3Q警告信

感谢您关注紫泰科技我是陶工，之前和大家聊了关于3Q的话题，很多老师会说看不懂，那我们今天来点简单暴力的，来点老板一看就懂而且会重视的，那就是找一些FDA和欧盟开具的警告信，这些警告信是具有指导意义的，看看从最严格的FDA和欧盟法规如何看待3Q的问题，您接受这种级别检查的时候专家可能从哪些方面关注您的3Q，当然这里面也会有一些数据完整性的内容，因为他们同样属于质量关注的重点。

首先是第一个，在62种仪器的列表中，只有四种完全合格，另外五台仪器只经历了 DQ、IQ 和 OQ 步骤，这是认证不完全，也是我在认证中常见的问题，毕竟找人做认证需要花钱，所以很多公司会只做一部分仪器的3Q，这样节省费用，来检查的时候只给专家看做完的那几台设备，这个警告信就是针对这种现象，您如果有设备没有做过3Q可能会遇到的风险。

您公司经常重新测试高效液相色谱样品，并在没有正当理由的情况下删除以前的色谱图，这个是属于数据完整性的问题，我们都知道这个警告信代表的意义，主要是怎么查出来的呢，计算机中的删除可分为逻辑删除和物理删除，我们一般的删除操作属于逻辑删除，逻辑删除指不对文件的数据进行删除清空，不对硬盘数据进行修改，文件删除前所占簇是允许覆写的，也就是说这个文件虽然您从系统界面上找不到了，但是这个文件通过一些技术手段是可以被看到的，现在来检查的专家组里面可能有IT非常厉害的人，可以查出您系统是否有这种操作，所以这种操作风险还是很高的。

实验人员使用提前标注日期的工作表，不满足数据完整性的要求，所以电子记录系统是未来，这也是LIMS系统的优势所在，但目前制药企业上的非常少，原因还是太贵了，这么大笔投入带来的效益很难量化，我公司也有自己的LIMS产品，欢迎有兴趣的老师咨询。

在 HPLC 系统 10 的认证期间，连续进行了四次测试，直到获得通过的结果，其实在做认证的过程中需要大量的准备，不是上来开机就能做出合格的数据，需要将仪器状态调整好，还有很多经验性的操作和良好的手法，之后再做数据才容易合格，所以这种反复测量不一定全是仪器的因素，也有可能是手法的因素，即使一台全新的仪器也有可能出现这种问题，所以做3Q您一定找有经验的公司给您做，减少您不必要的风险。

在连接气相色谱仪的电脑的回收站文件夹中发现了大量数据文件，这个是早期检查中比较容易出现的问题，这个和刚才讲的删除问题是一样的，您把文件放到回收站是不会彻底删除文件的，不过有些公司会删除桌面的回收站，让您找不到这个图标以为回收站消失了，但实际上不起作用，因为这个文件夹还在只是不显示，如果有需要可以调取出来的。

在使用前没有 PQ，PQ的检测在FDA还是很重视的，上期节目着重讲了PQ的概念，您如果对这个还不清楚请参看上期节目。

气相色谱仪的校准不完整，不包括 HS 烤箱温度、噪声和漂移、信噪比，这种是不完整的验证造成的，是OQ部分的缺失，在OQ部分要证明您的仪器参数是满足您的URS，而这个参数的准确性是需要通过专业的设备才能取得，比如要知道顶空和烤箱的温度需要温度计，而这个温度计和探头本身是否准确要通过计量证书来溯源，还有顶空的温度分好多个区域，每个区域探头应该放在什么位置也是有讲究的，噪声和漂移的测试也有些技巧，信噪比的计算和浓度息息相关，您计算的时候需要注意。

这包括变更管理的严重失败，允许使用不合格的 HPLC 系统，变更控制是AIQ很重要的一部分，只有通过3Q的设备才能保证数据的准确，但这里有个问题是检查专家是如何知道HPLC是不合格的呢，是没有AIQ过程还是有特别明显的故障不得而知，因为一般的液相故障不通过谱图和测试设备是很难发现的。

我们对审计跟踪数据的审查表明，你们的分析师操纵了高效液相色谱系统的日期时间设置，这是很敏感的修改系统时间的问题，修改系统时间会在日志中留下线索，来检查的专家可以调取这个参数，另外在您软件的数据库中也会有记录，所以现在来检查的专家都是身经百战的高手，前几年我国扩大专职药检队伍，其中就明确的提出需要IT人才，而且现在检查的专家也越来越多的关注计算机化系统，水平确实也是越来越高。

在质量控制中使用不合格的色谱设备，存在操作故障和未经验证的计算机化管理系统，这里明确提出计算机化系统验证，这个概念刚提出来的时候特别火，大家都在做，国内当时也在检查中把它作为落条相，反倒国内这几年不把它作为检查的重点，可能大家都在看风向，计算机化系统验证是个非常复杂的事情，我们给人做随随便便上千页文档，它的指导性法规GAMP 5有三百多页，您能把这些英文文档都啃下来都是战士，但相信未来我国的法规和国际法规逐渐接轨，计算机化系统验证也会提到和3Q验证一样的高度，企业自己做计算机化系统验证是很头痛的事情，因为里面涉及大量法规和专业IT的能力，而负责这个的多数是质量部门，往往对其中的很多内容不熟悉，它是一种典型的交叉学科，但要承认一点，计算机化系统验证做的好的公司，一定是对于法规、质量、IT能力、软件、硬件有足够高的认识，并且将这些内容转化质量体系的一部分，提高整体的质量管理能力和抗风险能力，确保数据安全和业务连续性，将数据完整性提高到可接受的级别，这个过程确实需要各部门之间的配合，当然也有很多人选择我们这种三方公司来提供技术服务，后面有节目专门介绍这部分内容。

GC系统的校准，用于USP 的残留溶剂测试，不包含原始数据，如色谱图、用于校准的标准和相关计算，这个属于校准内容不足的范畴。

碎文件包括高效液相色谱色谱图和部分完成的 OOS 表格，这个是销毁文件被发现了，听说来检查大家都赶紧把小纸条和不想被人看到的文件处理一下，以为扔到垃圾桶就万事大吉了，可是有些检查专家就很聪明，他们来现场之前到厂区外的垃圾桶翻一翻，看看有没有意外收货，这个警告信应该类似这种情况，所以法规监管有可能不仅仅限于你厂区内，还有可能扩大到厂区外，所以给您的警示是，如果扔的话扔远一点。

我们的检查显示贵公司没有正确维护 HPLC 色谱图的备份，这里明确提出数据备份的要求，之前用了一系列的视频给您介绍了各个级别的备份还原方案，希望对您有帮助，最近连续帮助几家企业做了系统崩溃数据恢复工作，发生的实在有点集中，可能原因是各家企业集中在2017年前后将系统升级到合规版软件，工作到现在正好五年，而五年又正好是计算机容易发生故障的时间点，也遇到过企业数据干脆崩的都恢复不了的，当然这都是不能对外说的事情，希望大家数据都不丢，都有后悔药。

贵公司仪器校准失败存在缺陷，因为影响分析的范围，没有扩展到自上次成功校准以来产生的所有测试结果，这意味着不成功3Q会导致严重的法规风险。

您的质量控制分析师使用共享登录帐户访问 HPLC 系统，这个共享帐户允许分析师在没有可追溯性的情况下，更改计算机的日期/时间设置、修改文件名和删除原始 HPLC 数据，这个属于权限设置问题。

我们的检查发现打印的色谱图与高效液相色谱系统的，操作认证之间存在差异，按道理是不应该发生这种事情的，但是为了避免这种事情的发生，您需要有相关的SOP来规定万一出现这种情况以哪个结果为准。

标准品通过了系统适用性，但是没有为保留时间漂移建立限制，这个属于系统适用性的范围。

我们观察到在两个不同的气相色谱系统上多次分析了同一组进样，这个属于小试或者重复进样，其实不管是什么级别法规它本身的目的很简单，SOP怎么规定的就怎么做，怎么做的就如实记录。

通过某种软件计算信噪比的准确性没有得到验证，正常情况在OQ测试的时候需要对信噪比进行测试，属于验证不充分，这家公司应该没有购买靠谱的3Q服务，否则不会发生这种情况。

您缺乏经过批准的手动积分或质量监督的协议，这条是针对手动积分的，其实任何法规并没有说不允许手动积分，只是这种行为要受控，您要有相应的流程来对这种行为进行控制，确保得到的结果是可靠的。

你们的管理层承认你们 QC 实验室的员工进行了 HPLC 试验进样，这个管理层很诚实。

在检查过程中，你们的管理层解释说，实验室的做法是在打印色谱图后删除原始数据文件，这实际是删除了原数据，可以认为原数据是系统随时间的变化采集的电信号，您经过与它的互动得到您的谱图结果，对于某些互动对数据影响不大的还容易接受，而一些复杂的原数据您不同的互动处理方式会得到不同的结果，但是您仅仅只保留一张纸质结果而删除了原数据确实是不合适的。